新发现提出了一种对抗有害炎症的新策略

由斯克里普斯研究中心的科学家领导的一个团队发现了一个免疫细胞过程的关键细节，该过程通常是身体过度炎症的基础。这些发现可能会导致预防和/或治疗炎症相关疾病的新方法，例如败血症、关节炎和冠状动脉疾病。

在 2022 年 9 月 21 日发表在《自然通讯》杂志上的这项研究中，研究人员表明，一种名为 WASH 的多蛋白“分子机器”在抑制中性粒细胞过度炎症活动方面具有强大的作用，中性粒细胞是抵抗感染的重要早期反应者。

“我们的研究结果表明，未来的治疗可能会针对这种 WASH 调节的途径来抑制中性粒细胞驱动的炎症，同时保留大部分中性粒细胞的抗微生物功效，”该研究的资深作者、教授 Sergio Catz 博士说。斯克里普斯研究所分子医学系。

中性粒细胞是哺乳动物免疫系统的主力军，约占我们血液循环的三分之二的白细胞。它们通过吞噬和消化入侵的微生物，并通过称为胞吐作用的过程释放各种抗菌分子来对抗入侵的微生物。

中性粒细胞通过胞吐作用释放的许多抗菌分子足以伤害健康细胞。有证据表明，这些分子的过度和/或长期释放至少部分导致严重的医疗状况和组织损伤类型，包括称为败血症的细菌性血液感染状况、关节炎、缺氧后对细胞的“再灌注”损伤、烟雾吸入性肺损伤、炎症性肠病、某些癌症，甚至导致心脏病发作和中风的动脉增厚动脉粥样硬化。然而，对于这种胞吐过程的工作原理，科学家们仍有很多需要了解。

在这项新研究中，Catz 和他的团队阐明了 WASH 在中性粒细胞胞吐作用中的重要作用。中性粒细胞在遇到感染或炎症的迹象时，最初通常会通过胞吐作用释放“明胶酶颗粒”中较温和的化合物——以其中一种酶命名的胶囊状外壳。第二种类型的胞吐作用是继发性且通常仅由更严重的感染或炎症引发的，涉及释放“嗜天青颗粒”，之所以称为“嗜天青颗粒”，是因为它们与常见的蓝色染色剂结合。

嗜天青物质的效力要强得多，而且更有可能损害旁观者的细胞。研究小组表明，WASH 通常会促进最初的明胶酶颗粒反应，其中包括释放有助于中性粒细胞粘附并在血管壁等表面周围移动的化合物。同时，WASH 通常会抑制有毒嗜天青颗粒货物的释放。

在实验中，没有 WASH 的中性粒细胞会释放出过量的嗜天青颗粒。具有这些嗜中性粒细胞的小鼠血液中的有毒嗜天青分子水平通常存在于有害的全身性炎症中。此类小鼠在经历类似败血症的实验性病症时的死亡率是正常小鼠的三倍以上。

“WASH 似乎是一个重要的分子开关，通过调节这两种抗菌物质的释放来控制中性粒细胞对感染和炎症的反应，”Catz 说。“当 WASH 功能失调时，结果很可能是过度和慢性炎症。”

“在这项研究中，我们使用最先进的细胞生物学方法，揭示了中性粒细胞如何通过顺序胞吐作用控制它们的及时反应，并确定了一种分子系统作为这一过程的看门人，”Catz 补充道。

Catz 和他的同事们正在继续研究 WASH 和其他参与中性粒细胞胞吐作用的分子，目的是寻找可以抑制过度嗜天青颗粒胞吐作用的候选药物分子——以治疗炎症——而不损害中性粒细胞作为免疫第一反应者的功能。

该研究的共同第一作者是高级科学家 Jennifer Johnson 博士和博士后研究员 Elsa Meneses-Salas 博士和 Mahalakshmi Ramadass 博士，他们都是研究期间 Catz 实验室的成员。

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