特发性肺纤维化 (IPF) 是一种致命的疾病。唯一可用的疗法可以减缓疾病的进展，但它们不是治愈方法，而且通常会导致无法忍受的副作用。被诊断出患有这种疾病的患者将在诊断后三到五年内死亡。“它比大多数癌症更致命，”Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals, Inc. 医学博士 Naftali Kaminski 说。耶鲁大学医学院医学(肺)特聘教授。
Kaminski 领导的一个团队使用了一种新设计的分子，称为 MRG-229，对 IPF 具有潜在的治疗意义。该研究是最早使用 microRNA 模拟物作为肺部可行治疗剂的研究之一。该小组于 10 月 17 日在eBioMedicine上发表了其研究结果。
耶鲁大学医学院讲师、第一作者 Maurizio Chioccioli 博士说：“我很幸运能为这项工作做出贡献，因为它可能会导致治疗这种毁灭性的疾病。” “我必须用手触摸一些对许多人来说可能是一个很大的希望。”
MicroRNA 分子 miR-29 与纤维化有关
患有 IPF 的患者会在肺组织中留下疤痕，从而导致呼吸困难。近十年前，Kaminski 的团队发现肺部疤痕组织的积累与称为 miR-29 的 microRNA 分子的减少有关。其他研究表明，其他器官的疤痕也与这种 microRNA 的下降有关。这激发了该团队对创造一种类似 miR-29 的分子的兴趣，该分子可以给予患者以逆转这种疤痕。
2014 年，Kaminski 的团队发表了关于第一代 miR-29 模拟物 Remlarsen/MRG-201 的研究成果，表明高剂量的 miR-29 模拟物可以减少纤维化。该研究中使用的剂量太高而无法给予人类患者，但这项工作为耶鲁大学和 miRagen Therapeutics(现为 Viridian Therapeutics)建立由 NIH-NHLBI 资助的合作开发 microRNA 模拟物作为 IPF 疗法提供了有希望的证据。
MicroRNA 模拟物可减少各种环境中的纤维化
在他们的最新研究中，该团队创造了他们新的和改进的 MRG-229 分子。他们对分子进行了化学修饰，使其更稳定，并添加了一种肽，可以更有针对性地进行递送。
然后，该团队使用多个模型研究了他们最新的 microRNA 模拟物减少纤维化的能力。首先，他们表明 MRG-229 减少了培养的人肺成纤维细胞的纤维化。接下来，他们在小鼠模型中测试了这种分子。这些模型显示，MRG-229 不仅显示出抗纤维化活性，而且可以以仅原始 MRG-201 强度的十分之一的剂量给药。他们还发现，除了静脉内给药外，MRG-229 还可以通过皮下 [皮下] 给药，这对患者的风险较小，并且可以以低于 MRG-201 的频率有效给药。“有了这个模型，我们开始将 MRG-229 视为人体试验的可行选择，”Kaminski 说。
最后，他们在人类肺段测试了他们的分子，以更好地了解其在人体组织中的功效。“我们取了人的肺，把它们切得很薄，培养它们，然后在它们身上留下疤痕，”卡明斯基说。MRG-229 再次成功地减少了纤维化。“我们在体内、离体和体外的多个模型中证明，通过使用 microRNA 模拟物，我们可以逆转纤维化，”他说。
在几个模型中发现有希望的结果后，该团队接下来在大鼠和非人类灵长类动物中进行了几项毒理学研究，以评估该分子作为潜在治疗剂的安全性。他们发现 MRG-229 耐受性良好，不会产生任何不良反应。
此外，他们研究了两组 IPF 患者，以确定新疗法的最佳候选者。他们与 Gisli Jenkins(英国伦敦帝国理工学院国家心肺研究所)和 Jose Herazo(佛罗里达州坦帕市南佛罗里达大学)合作测试了 miR-29 的血液水平，发现 miR-29 水平低-29 与死亡风险增加相关。“这一发现对于指导研究人员寻找未来应该使用这种药物的患者非常重要，”Kaminski 说。
一种有前途的 IPF 新疗法
Kaminski 认为他的团队的工作是支持 MRG-229 作为治疗药物的有力证据。“我们的研究是独一无二的，因为我们结合了三角测量的概念，我们在其中测试了三种模型——体外、离体和体内，”他说。“我们进行了很多令人兴奋的研究，发现了很多东西，但我们很少以一种对人们真正进行下一步并在人类身上进行测试具有吸引力的方式制造出一些东西。”
今天，IPF 的治疗选择很少。“我们提供的许多药物的问题之一是它们应该在肺部起作用，但它们实际上会击中身体的每一个细胞，”他说。“它让患者感到恶心，许多人停止服用这种药物，因为他们从来没有感觉好过。因此，尽管目前的疗法改善了肺部，但它们并没有改善患者的健康状况。” 由于 MRG-229 设计有靶向受体以限制其在肺外的影响，并且在动物中被证明是安全有效的，因此该团队希望该分子在人类患者中是可以耐受的。
MRG-229正在接近药物开发的临床前阶段。该研究的共同通讯作者 Rusty Montgomery 博士说，它需要为人类制定，然后首先进行广泛的安全性测试，然后在人体临床试验中进行有效性测试，然后才能被批准用于患者。纸和药物的原始开发者之一。“我们希望我们工作的发表能够重新唤起人们对 miR-29 作为肺部和其他器官治疗的潜在临床开发的兴趣，”他说。
Kaminski 补充说：“我认为，随着最近 RNA 疗法(例如 COVID19 疫苗)的成功，以及 IPF 中对新疗法的迫切未满足需求以及结果，临床研究界和行业应该为尝试带来miR-29 模仿人类——我真的希望它能发生。”
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