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研究人员确定了关键蛋白调节低密度脂蛋白胆固醇的分子机制

导读 在理解心血管疾病和某些癌症相关机制的关键一步中,加拿大领导的研究小组取得了世界第一的成功:他们发现了蛋白质 PCSK9 降解低密度脂蛋...

在理解心血管疾病和某些癌症相关机制的关键一步中,加拿大领导的研究小组取得了世界第一的成功:他们发现了蛋白质 PCSK9 降解低密度脂蛋白受体的分子机制,最丰富的血液中的胆固醇颗粒。

蒙特利尔临床研究所生化神经内分泌学研究室主任兼蒙特利尔大学医学教授 Nabil G. Seidah 的发现发表在《分子代谢》一月号上。

他的工作是与 Carole Fruchart Gaillard 和巴黎萨克莱大学药物与卫生技术系的同事以及意大利比萨大学药学系的科学家合作完成的。

低密度脂蛋白或 LDL 会在血液中积聚并导致动脉粥样硬化和心脏病。LDL 和与之相关的胆固醇 (LDLc) 的水平直接受 LDL 受体 (LDLR) 从血流中收集 LDL 并将其内化(主要进入肝脏细胞)的能力调节。表面 LDLR 将 LDL 驱动到它被捕获的细胞中,然后 LDLR 返回表面进行另一轮捕获。

与 PCSK9 蛋白相关的罕见病例

大多数家族性高胆固醇血症病例与 LDLR 功能障碍有关。但罕见的病例与 Seidah 实验室于 2003 年发现的 PCSK9 蛋白有关。PCSK9 也存在于血液中,它与 LDLR 结合并促进其被肝细胞降解,阻止其返回表面捕获 LDL。一些高胆固醇血症患者有一个“超级 PCSK9”,可以增强 LDLR 的降解。

近年来,患者可以使用高效的治疗方法抑制 PCSK9 的功能(称为单克隆抗体)或降低血流中 PCSK9 的水平(称为 RNAi),从而产生更大量的 LDLR,确保 LDLc 降低超过与传统他汀类药物相比减少 60%。

现在,Seidah 和他的团队的工作揭开了之前被误解的机制的面纱,即 PCSK9 将 LDLR 拖向溶酶体,细胞在溶酶体中降解 PCSK9-LDLR 复合物。

三种伙伴蛋白的复合物

在他们的实验室中,Seidah 和他的团队进行了结构分析,揭示了三种 PCSK9 伙伴蛋白复合物的形成,包括 LDLR、CAP1 和 HLA-C。

作为免疫系统中的关键蛋白质,HLA-C 被发现发挥着关键作用:它将整个复合体引导至溶酶体。HLA-C 可以识别“自我”,也可以刺激 T 淋巴细胞的抗肿瘤活性。

就其本身而言,PCSK9 通过增加细胞表面的 HLA-C 水平来帮助防止肿瘤的生长和相关的转移。

最终,希望能够开发出抑制剂来阻止 PCSK9 和 HLA-C 的相互作用,并阻断 PCSK9 在 LDLR 和 HLA-C 上的功能。

这一突破随后可以应用于临床实践,以治疗心血管疾病以及患者的各种癌症和转移瘤。

“PCSK9 与抑制性纳米抗体、CAP1 和 HLA-C 的分子相互作用:LDLR 水平的功能调节”,Nabil Seidah 等人发表在《分子代谢》一月号上。

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