在迄今为止最大规模的心律失常遗传学研究中，由日本理化学研究所综合医学科学中心 (IMS) 的宫泽和夫和伊藤薰领导的研究人员报告发现了与心房颤动相关的多个基因和个体遗传变异。分析了超过一百万人的数据，并计算了基于遗传数据的多基因风险评分。这些分数预测了高危人群的心房颤动，甚至中风和死亡率。该研究于 1 月 18 日发表在《自然遗传学》杂志上。
当心脏快速且不规则地跳动时，会发生心房颤动，导致血液在心房中淤积。这增加了血栓在心脏中形成的风险，然后进入大脑，在那里它们可以阻止血液流动并导致中风。除了高血压和糖尿病等其他疾病外，心房颤动还与一些遗传因素有关，但究竟是如何发生的仍然是个谜。
研究人员检查了超过 150,000 名日本人的基因组，并在我们的染色体中发现了五个位置(称为遗传位点)，这些位置以前从未与房颤相关联。其中，两个包括东亚人群特有的遗传变异。随后对超过 120 万人(日本人口和两项大型欧洲研究的人口)进行了跨血统荟萃分析，总共产生了 150 个关键基因位点，其中 35 个是新的。进一步分析发现超过 130 个基因与这些位点相关。因此，这些基因中的一个或几个基因的变异导致房颤的可能性很高。
基因根据需要通过称为转录因子的特殊调节蛋白打开和关闭。为了找到打开与心房颤动相关位点基因的转录因子，研究人员对表观基因组数据进行了综合分析，寻找与新发现的位点结合的蛋白质。该分析产生了转录因子 ERRg，它与调节心肌细胞内发生的过程的基因有关。
但是，关联并不能证明因果关系。为了测试过度活跃的 ERRg 可能是房颤的直接原因，研究人员在实验室中培养了人类心肌细胞并促进了 ERRg 活性。他们发现与心脏功能相关的几个重要基因的表达减少。此外，心肌细胞表现出不规则的跳动和延长的收缩。
“到目前为止，哪些基因以及它们的转录调控如何参与房颤的病理生理学还不是很清楚，”该研究的第一作者 Kazuo Miyazawa 说。“在这项研究中，我们通过将基因组数据与表观基因组和转录组数据相结合，发现了一种关键机制。”
多基因风险评分是一种统计工具，用于预测一个人对疾病的遗传易感性。然而，当这些分数来自一个人群的遗传数据时，他们很难预测另一个人群的风险。通过将新的日本数据添加到欧洲研究的数据中，RIKEN IMS 团队能够做出更好的预测。他们发现得分越高，发生心房颤动的年龄越小。此外，该评分与中风显着相关，即使在未被诊断出患有心房颤动的人群中也是如此，并且可以预测中风导致的死亡发生率。
“通过将我们的模型应用于一个人的基因组，我们可以发现临床上无法检测到的心律失常或其他相关病症，”宫泽解释道。“这很关键，因为在中风之前发现有风险的人是任何风险预测分析的目标。”
仅仅能够找到有心房颤动风险的人只是第一步。这项新研究还引出了治疗思路。正如 Miyazawa 解释的那样，“正如我们发现 ERRg 可能与心房颤动的发病机制密切相关，因此它代表了对那些被确定为处于危险中的人进行药物干预的潜在目标。”
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